概述

• 库欣综合征（CS）是以向心性肥胖、皮肤紫纹、高血压、血糖升高、骨质疏松等为主要表现的临床症候群，可分为ACTH依赖性和ACTH非依赖性两类
• ACTH依赖性CS包括垂体腺瘤导致的库欣病（CD）和异位ACTH分泌综合征（EAS），二者治疗方案差异大，鉴别诊断至关重要
• 常规影像学检查对隐匿性垂体瘤、异位ACTH分泌病灶定位价值有限，双侧岩下窦静脉采血（BIPSS）是鉴别CD与EAS的金标准，仅用于二者鉴别，对CS定性诊断无意义
• BIPSS中使用促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）或醋酸去氨加压素（DDAVP）激发可提高诊断灵敏度和特异度，国内因CRH不易获得，多采用DDAVP
• BIPSS联合CRH或DDAVP激发是诊断CD的金标准，二者诊断准确性无差异，儿童及成人应用安全性良好
• 国内因CRH不易获得，多采用10μg DDAVP作为替代，其可与垂体ACTH腺瘤高表达的V2受体结合促进ACTH分泌，EAS患者垂体对该刺激相对不敏感
• BIPSS是目前区分CD与EAS的最佳鉴别方法，灵敏度和特异度高，不良事件罕见

适应证

• 患者需首先确诊为ACTH依赖性CS，且处于高皮质醇血症活动状态
• 垂体影像学无明确占位或垂体占位＜6mm的ACTH依赖性CS患者，需行BIPSS检查
• 影像学提示垂体占位≥6mm，但大剂量地塞米松抑制试验不被抑制，或临床高度怀疑EAS不能除外的患者，建议行BIPSS检查
• 可用于既往垂体手术术后未缓解或复发的ACTH依赖性CS患者

禁忌证

• 不能除外ACTH非依赖性CS的诊断
• 周期性CS患者的病情缓解期
• 存在急性或慢性出凝血疾病，如急性肺栓塞、凝血功能差、出血倾向
• 存在未控制稳定的重症感染
• 存在心脑血管疾病急症状态，如急性心肌梗死、急性脑梗死、急性脑出血
• 双侧腹股沟局部皮肤有活动性感染
• 存在放射检查禁忌证，如妊娠

操作流程

• 操作需在有经验的医疗中心，由具有神经介入经验的医师完成
• 术前准备
  • 怀疑周期性CS的患者，术前采集血皮质醇、24h尿皮质醇评估高皮质醇血症活动情况，皮质醇水平正常或偏低时推迟操作
  • 患者清醒状态下，双侧腹股沟区域消毒铺巾，局部麻醉
  • 穿刺双侧股静脉置入导管鞘，不推荐单侧股静脉穿刺置入两根导管
  • 肝素盐水冲洗导管鞘及导管内腔，操作开始时常规外周给予3000~5000U肝素预防血栓
• 置管操作
  • 亲水性导丝导引下将导管经双侧股静脉鞘送入双侧岩下窦，头端越过髁前静脉与岩下窦汇合点，岩下窦开口定位困难时可行静脉造影明确走行，岩下窦闭塞时可选择替代入路
  • 手动注射造影剂并行数字减影静脉造影，确认导管最佳位置，最大限度收集海绵窦回流血液
• 采血流程
  • 从较大导管鞘和双侧岩下窦导管同时抽取基线血液样本，采血前先抽出无效血弃用
  • 经较大导管鞘注射DDAVP 10μg
  • 给药后3、5、10min，分别从股静脉及双侧岩下窦同时取样，每次取血前后透视确认导管位置无变化，取血后肝素盐水冲洗管腔
• 样本处理与术后护理
  • 血液样品用含EDTA预冷管收集，冰水混合浴运送，半小时内低温离心分离血浆，尽快检测
  • 取出导管鞘后手工压迫止血，患者术后卧床休息4~6h，观察无局部渗血、皮下瘀血可下床活动

置管成功判断

• 双侧置管成功率约83%，其余仅能行单侧置管或颈内静脉置管
• PRL的IPS/P比值≥1.8可作为插管成功参考
• 置管失败常见原因：导管尖段移位、异常侧支血管取样、导管过细无法阻断层流，成功率与介入医师技术密切相关

操作注意事项

• 术前告知患者置管过程中可能出现头痛、耳痛等刺激症状，操作中实时评估患者神经系统状态
• 术后一般不进行全身抗凝，嘱患者避免大量饮水，预防低钠血症
• 常见不良事件为腹股沟皮下血肿，罕见严重神经系统并发症如脑桥出血、脑干梗死等，部分患者可出现一过性头痛、感觉异常等，休息后可缓解

结果解读

• 激发药物选择：DDAVP与CRH激发的BIPSS诊断准确性无显著差异
• 常规诊断切点：激发前ACTH的中枢/外周（IPS/P）比值≥2，或DDAVP/CRH激发后IPS/P≥3，可诊断CD
• Oldfield标准：基础状态IPS/P≥2，或CRH激发后任意时间IPS/P≥3提示CD（BIPSS阳性），未达切点提示EAS（BIPSS阴性）
• 诊断效能：激发前灵敏度60%~100%，特异度67%~100%；激发后灵敏度90%~100%，特异度更高，推荐有条件均行激发试验，以激发后结果为准
• 北京协和医院队列数据：激发前灵敏度87.2%，激发后96.5%，特异度均为100%；调整切点为激发前≥1.4、激发后≥2.8，灵敏度可提升至94.7%、97.8%
• 改良诊断切点：常规切点阴性但临床仍怀疑CD时，采用激发前IPS/P≥1.4、激发后IPS/P≥2.8诊断CD
• 泌乳素（PRL）校正：上述切点均不符合但临床高度怀疑CD时，使用校正后ACTH/PRL的IPS/P比值＞0.8诊断CD，可提高诊断敏感性
• 校正意义：校正非垂体来源血液对ACTH的稀释，降低假阴性率，校正后诊断CD灵敏度可从94.47%升高至99.97%，特异度无统计学差异
• 适用人群：校正前ACTH的IPS/P比值未达常规切点值的患者
• 计算公式及切点：两种常用计算公式判断切点一致，PRL校正后比值＞0.8提示CD可能性大，＜0.6提示EAS可能性大，具体公式及切点仍需大样本研究验证
• 不推荐使用双侧岩下窦ACTH比值≥1.4判断肿瘤侧别
• 不推荐使用颈内静脉采血或海绵窦静脉采血替代BIPSS
• 假阴性原因：包括置管位置不当、垂体周围血管解剖变异、周期性或轻度CD、对激发药物反应性差、样本运输时间过长或温度过高导致ACTH降解等

假阴性及假阳性原因分析

CD患者假阴性原因

• 操作或解剖变异：置管失败、岩下窦发育不良等导致无法充分获取垂体分泌的ACTH，此类患者激发前后中枢ACTH通常较低，但对CRH激发反应良好
• 周期性或轻度CD：ACTH间歇性分泌或轻度升高，难以形成IPS/P梯度
• 腺瘤对激发剂反应差：ACTH腺瘤缺乏CRH受体或V2受体表达
• 样本处理不当：ACTH样本运输时间过长或保存温度过高导致浓度偏低

EAS患者假阳性原因

• EAS间歇性或轻度分泌ACTH，对垂体正常ACTH分泌抑制不足
• EAS患者使用抑制皮质醇合成的药物
• 少数EAS肿瘤细胞表达V2受体，使用DDAVP激发时出现假阳性
• 异位分泌CRH的EAS，CRH可促进垂体增生，CRH激发时出现ACTH梯度

结果解读注意事项

• 异位垂体促肾上腺皮质激素瘤：属于罕见CD病因，BIPSS结果通常为阳性
• 异位CRH分泌肿瘤：BIPSS结果可呈假阳性
• 仅单侧插管成功：单侧IPS/P阴性不能排除CD可能，与垂体引流单侧优势有关

肿瘤侧别鉴别

• 传统判断标准：两侧IPS/IPS＞1.4提示腺瘤偏侧，但其准确度仅50%~70%，低于MRI的86%
• 应用价值：定侧准确性有限，仅可作为MRI阴性患者手术探查的参考

BIPSS相关其他方法

颈内静脉或海绵窦取血

• 颈内静脉取血：操作简单、创伤小，可作为BIPSS置管不成功的替代方案，但灵敏度较低，经CRH激发、调整阈值等可提升准确度
• 海绵窦取血：理论上诊断及定侧准确性更高，但实际应用中鉴别价值、定侧准确性及安全性不理想，不作为常规应用

儿童CS中的应用

• 儿童应用安全性良好，激发后灵敏度80%~100%，特异性95%~100%，低于成人水平
• 肿瘤偏侧预测能力是否优于成人存在争议，部分研究认为其对＜4mm腺瘤的预测准确度高于MRI

无创方法改进

• 联合外周激发试验、影像学检查等可减少BIPSS使用，国内临床指标联合HDDST的评分系统可避免约1/5患者行不必要的BIPSS，但仍需大样本验证

总体应用原则

• 操作前需明确ACTH依赖性CS诊断，尽量保持患者持续性高皮质醇血症状态
• 需由有经验的介入医师操作，结果解读需结合基线及激发后结果，高度怀疑CD但常规切点未达标时推荐行PRL校正